. Дубна: 17 oC
Дата 23.09.2020

Ученые из Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ разработали программный пакет Knodle для определения связей и степени связи в молекулах. Эта компьютерная программа упрощает один из этапов разработки новых лекарств.

Описание разработки опубликовано в журнале Chemical Information and Modeling.

Разработку лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами называют драг-дизайном. Причина болезни обычно кроется в нарушении работы каких-то белков и генов, их кодирующих. В драг-дизайне это называют мишенью. Если лекарство противовирусное, то оно должно мешать вирусам встраивать свой геном в человеческий. Тогда мишенью будет уже белок вируса. Структура встраивающегося белка вируса известна, и даже известно, какое место у него самое важное – сайт связывания. Если вставить в сайт связывания «затычку» в виде определенной молекулы химического соединения, то белок не сможет “вживиться” в геном человека, и вирус умрет. Получается, находишь «затычку» – будет у тебя лекарство от болезни.

Но как найти нужные молекулы? Для их отбора из баз веществ есть специальные программы, которые оценивают место и силу с которой сможет прицепиться молекула-«затычка» к белку. Но в базах есть только форма вещества, а для адекватной оценки программам требуется еще информация о состоянии всех атомов и соединений в молекуле. Определением этих состояний и занимается разработанная исследователями МФТИ компьютерная система Knodle.

С помощью новых технологий можно сузить область поиска в тысячу раз – до сотни веществ. Эту сотню легко проверить и получить, например, Ралтегравир — лекарство, с 2011 года активно используемое для профилактики ВИЧ.

Принцип действия пакета Knodle

Вот так компьютер подбирает узелки химических элементов, чтобы соединить их в новое лекарство

Органические вещества схематически выглядяд как фигуры из букв-узелков, соединенных палочками. Каждая палочка - это электронная связь, которая подчиняется законам квантовой химии. В случае простой молекулы опытный химик интуитивно чувствует, какими должны быть гибридизации (варианты соединений узлов молекулы), и за несколько часов кропотливой работы со справочниками он сможет восстановить в ней все связи. Он может это делать, потому что видел сотни и сотни похожих соединений и знает, что если кислород — «вот так вот торчит» — то скорее всего он связан двойной связью. В своей работе аспирантка МФТИ Мария Кадукова и научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряжённых с G белком, МФТИ Сергей Грудинин решили доверить химическую интуицию компьютеру, используя для этого технологии машинного обучения.

В машинном обучении самый лучший алгоритм – самый простой из работающих. Поэтому исследователи выбрали нелинейный метод опорных векторов (SVM), который себя зарекомендовал в распознавании рукописного текста и изображений. На входе компьютеру давали расположения соседних атомов, а на выходе получали гибридизацию.

Ученые составили обучающие примеры из 7605 соединений с известной структурой и состояниями атомов. «В этом кроется решающая сила разработанного пакета, так как при обучении результат распознавания лучше на большей базе. Сейчас Knodle находится на шаг впереди подобных себе программ: он допускает  всего 3.9% ошибок, тогда как ближайший конкурент 4.7%», — объясняет Мария Кадукова. И это не единственное преимущество. Программный комплекс легко изменять под конкретную задачу. Например, в данный момент Knodle не работает с веществами, содержащими металлы, потому что эти соединения относительно редки. Но если окажется, что лекарство от Альцгеймера будет заметно эффективней, если в нем будет металл, то для адаптации программы потребуется лишь набрать базу с металлическими соединениями. Поэтому остается только догадываться, для какой неизлечимой на данный момент болезни найдут лекарство, используя этот инструмент.

 

Добавить комментарий

Комментарии не должны оскорблять автора текста и других комментаторов. Содержание комментария должно быть конкретным, написанным в вежливой форме и относящимся исключительно к комментируемому тексту.


Защитный код
Обновить