. Дубна: 2 oC
Дата 24.11.2020
rss vk ok fb twitter

Новые механизмы лечения от рака российские ученые изучают на морских ежах с помощью семян петрушки и укропа.

Российские ученые из Московского физико-технического института (МФТИ) в сотрудничестве с коллегами из Института органической химии им. Зелинского РАН, Института биологии развития имени Н. К. Кольцова РАН и Института биофизики клетки РАН предложили эффективный синтез веществ с противораковой активностью на основе соединений, выделенных из семян петрушки и укропа.

– Мы разработали простой способ получения из дешевого растительного сырья вещества глазиовианин А и его структурных аналогов, тормозящих рост опухолевых клеток. Кроме того, наш коллектив разработал in vivo (живую) систему быстрого и надежного испытания механизма действия новых противораковых препаратов на зародышах морских ежей, — рассказал один из авторов исследования, профессор МФТИ Александр Киселёв.

Как оборвать размножение раковых клеток

Пока основным способом медикаментозного лечения рака является химиотерапия. Она подавляет рост опухолей антимитотиками – веществами, которые нарушают процесс деления раковых клеток (митоз).

Раковые клетки делятся гораздо чаще обычных и потому страдают от действия антимитотиков сильнее. За три дня количество клеток меланомы может увеличиться в два раза, в то время как количество вырабатывающих меланин здоровых клеток кожи (меланоцитов) даже при стимуляции деления возрастает лишь на 15%.

Важную роль в митозе играют внутриклеточные микротрубочки, состоящие из белка тубулина. Антимитотики образуют связи с тубулином раковых клеток и разрушают их микротрубочки. После этого раковые клетки теряют способность завершить деление и гибнут.

Антимитотики есть в природе. Они содержатся, в основном, в тропических растениях.

Российские ученые изучали сильнодействующее антимитотическое вещество глазиовианин А, которое содержится в листьях бразильского дерева Ateleia glazioviana Baill.

Лабораторный синтез глазиовианин А довольно сложен и требует дорогих прекурсоров и катализаторов.

Без участия веществ, которые называют прекурсорами, не могут произойти реакции синтеза глазиовианина. А без катализаторов – ускорителей химических реакций – глазиовазин придется получать очень долго.  

Авторы исследования предложили вместо обычного девятистадийного синтеза глазиовианина А укороченный на треть путь его получения – шестистадийный. Прекурсоры для него получили из семян распространенных растений петрушки и укропа. Дешево и сердито.

Помимо глазиовианина А, им удалось синтезировать ряд его структурных аналогов для поиска новых перспективных веществ-антимитотиков. Противоопухолевую активность испытали двумя способами: на эмбрионах морских ежей и на раковых клетках человека.

Морские ежи как модель опухоли

Эмбрионы морских ежей использовались как модель опухоли, поскольку их клетки на ранних стадиях развития активно делятся.

Испытывали убийственную силу лекарства так. В водную среду с зародышами добавляли глазиовазин А и определяли, какие его концентрации уменьшают деление клеток зародыша и полностью его останавливают.

Чем ниже убийственная концентрация, тем большей антимитотической активностью обладает вещество.

Попутно у морских ежей обнаружился интересный эффект. Из-за специфической антитубулиновой активности эмбрионы морских ежей при нарушении процесса деления, начинают вращаться. Их вращение можно наблюдать в обычном световом микроскопе.

Для подтверждения противоопухолевого действия синтезированных российскими учеными веществ их протестированы не только на морских ежах, но и на разных типах раковых клеток человека: клетках карциномы легких, меланомы, рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки и яичников.

В качестве контрольных образцов использовали здоровые клетки крови.

Эксперименты показали, что эффективнее всего исследуемые вещества ограничивают рост клеток меланомы, а на здоровые кровяные клетки практически не оказывают пагубного воздействия.

Два аналога глазиовианина авторы считают  перспективными для использования в медицине в качестве лекарственных средств. Однако лучшие показатели противоопухолевой активности из дюжины соединений показал сам глазиовианин А.

Испытания перспективных убийц рака продолжатся на опухолях человека, привитых лабораторным мышам.

Результаты этого исследования опубликованы в журнале Journal of Natural Products.

Механизм убийства рака нащупали

Та же группа россйских ученых из МФТИ продолжила изучать механизм убийства раковых клеток синтезированными с помощью укропа и петрушки веществами.    

Микротрубочки, играющие ключевую роль в делении клеток, состоят из двух форм белка тубулина. Такая двойная молекула – димер – имеет три сайта связывания(места взаимодействия с препаратом): колхициновый, таксоловый и винкаалкалоидный.

– Мы определили, что исследуемые молекулы связываются именно с микротрубочками, а также с помощью молекулярного моделирования уточнили место связывания. На основе этих данных можно улучшить стабильность и селективность молекулы,— прокомментировал ход работ профессор МФТИ Александр Киселёв.

Алгоритм молекулярного моделирования включал поиск всех возможных пространственных положений веществ, определение наиболее энергетически выгодных из них, «стыковку» потенциальных противораковых молекул с тремя возможными сайтами связывания тубулина и отбор оптимальных вариантов.

Вверху димер тубулина (зелёным отмечен колхициновый сайт связывания); внизу молекула класса тиенопиридинов (показана голубым), связанная с димером тубулина

В результате оказалось, что молекулам, которые разрушают микротрубочки в эксперименте на живом организме, выгоднее всего связываться с колхициновым сайтом тубулина.

Учёные надеются, что полученные данные позволят оптимизировать серию противораковых молекул класса тиенопиридинов для создания новых препаратов.

Работа опубликована в журнале Bioorganic & MedicinalChemistry.

 

Добавить комментарий

Комментарии не должны оскорблять автора текста и других комментаторов. Содержание комментария должно быть конкретным, написанным в вежливой форме и относящимся исключительно к комментируемому тексту.


Защитный код
Обновить