. Дубна: 8 oC
Дата 19.09.2021
rss vk ok fb twitter
Изображение Tomislav Jakupec/Pixabay.

Команда российских и китайских ученых выяснила, что иммунные белки, которые распознают попавшие в организм микробы и вирусы, делают это с помощью ионов цинка.

Иммунная система человека имеет двойственную природу: врожденный и приобретенный иммунитет. Система врожденного иммунитета изначально «запрограммирована» на распознавание определенных микроорганизмов. Система приобретенного иммунитета постоянно обучается обнаружению новых «чужаков», проникающих в организм.

Клетки системы врожденного иммунитета нацелены на узнавание так называемых «паттернов патогенности» – фрагментов чужеродных белков. Распознавание паетогенов происходит с помощью особых мембранных белков-рецепторов. К таким белкам относятся «toll»-подобные рецепторы. Слово «toll» в переводе с немецкого означает «восхитительные». Структура «toll»-подобных рецепторов действительно впечатляет. Эти мембранные белки имеют огромные внеклеточные части, которые обеспечивают связывание мембранного белка с компонентами патогена. Внутриклеточные домены таких рецепторов гораздо меньше и невзрачнее, однако именно они передают сигнал об опасности внутрь клетки и запускают молекулярные каскады, нацеленные на уничтожение патогена. 

Ученые из МФТИ совместно с коллегами их ИБХ РАН изучали структуру внутриклеточной части «toll»-подобного рецептора человека (TLR1). Они обнаружили странное несоответствие данных, полученных разными методами. Метод рентгеноструктурного анализа указывал на наличие химической связи между двумя аминокислотами-цистеинами во внутриклеточном домене – так называемого дисульфидного мостика. Однако анализ трехмерной структуры TLR1 в растворе методом ядерного магнитного резонанса, напротив, показал наличие подвижной, неупорядочненной структуры исследуемой области. 

«Такое несоответствие натолкнуло нас на мысль, что два цистеина могут быть расположены рядом не из-за того, что они формируют дисульфидный мостик, а потому, что они, связывают, или, как говорят химики, координируют ион металла, а именно цинка», – объясняет Константин Минеев, руководитель исследования, ведущий научный сотрудник ИБХ РАН.

Чтобы проверить эту гипотезу, ученые изучили способность внутриклеточной части TLR1 связывать цинк в растворе. TLR1 оказался способен прочно связывать цинк из окружающего раствора. Для точного определения участка связывания цинка в TLR1 исследователи применили метод точечного мутагенеза – они заменяли в цепочке ДНК цистеины, которые стоили дисульфидный мостик, другой аминокислотой.  Такая замена приводила к потере способности TLR1 связывать цинк и «выключению» рецептора патогенов.  

«Сопоставив данные, полученные различными методами, мы пришли к выводу, что дисульфидный мостик – неизбежный артефакт процесса формирования кристаллов для данного белка. На самом деле, когда белок находится в клетке в водном окружении, эти два цистеина образуют участок связывания цинка, причем этот участок критически важен для функционирования белка», – рассказывает Валентин Борщевский, заместитель директора Центра исследования молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ.  

Результаты экспериментов были уточнены и дополнительно подтверждены методом компьютерного моделирования. Вычислительные эксперименты позволили прояснить, как TLR1 взаимодействует с цинком и какие изменения в молекуле рецептора при этом происходят. Важность связывания цинка для функционирования TLR1 также подтвердилась в экспериментах с клетками человека. 

Обнаруженная коллективом ученых из МФТИ, ИБХ и Чанчуньского института прикладной химии способность «toll»-подобного рецептора TLR1 человека связывать ионы цинка, подтвержденная структурными данными и результатами молекулярного моделирования, – это важное фундаментальное открытие. Полученный результат является основой для дальнейших исследований механизмов работы «toll»-подобных рецепторов и важен для медицины. Понимание механизмов работы рецепторов врожденного иммунитета позволит создать новые лекарственные препараты, а также понять механизмы нарушения врожденного иммунитета при заболеваниях. 

Исследование опубликовано в престижном международном журнале Communications Biology. 

 

Добавить комментарий

Комментарии не должны оскорблять автора текста и других комментаторов. Содержание комментария должно быть конкретным, написанным в вежливой форме и относящимся исключительно к комментируемому тексту.


Защитный код
Обновить